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本刊记者 陈竹沁 实习记者 向思琦 凌晨 曹彦 发自上海、北京、广州
编辑 周建平 rwzkjpz@163.com
“如果没有你们,我的命早就没了”
早上7点,一阵猛咳后,知秋从出租屋床上爬了起来.前两天晨起咳嗽出了点血,好在今天没有.他想了想,要不要在随访时把这件事告诉医生.胸闷气促还是老样子,以至于和人说话都要憋着一口气说完.一路走到旁边肿瘤医院,普通人五分钟就够了,他却弓着背,捂着胸口,走走停停.
在滑膜肉瘤病友圈,40岁算得上“岁数大的”.这一罕见癌症因“魏则西事件”而闻名.知秋随身带着血氧仪,手指一夹,仪表盘显示血氧饱和度92%——低于94%就要输氧了.“肿瘤病人平常看不出来,看出来的话就是倒计时,以月、日来计的寿命.别看我现在这样,如果放弃治疗,肿瘤晚期进展之快,很可能几个月就要人命.你要是看我的片子,肺部转移的结节像天女散花一样,好的地方还不如坏的地方多,很难了……”
7月的上海早晨,已形同蒸笼,细密的汗珠从他额头沁出,语气却格外平静.短袖衫遮盖着右手臂下的PICC置管（外周穿刺置入中心静脉导管）,因为出汗有点感染,是时候换膜了.
半年前他在老家山东打完了一个疗程六次化疗,不想再继续,“真是打吐了,没有质量的生存,多活半年也是受罪.没打过化疗的人,哪怕是伺候肿瘤患者的家属,不是自己亲身经历,根本想象不到那种恶心,水都喝不进去.千万不要问我爱吃什么,一说吃就反胃.化疗时候吃的东西,回头就伤了,再也不想碰了.”
知秋很清楚,一线化疗对他仍然有效,再算上二线用药,如果能控制疾病不进展,那么最好的结果是撑半年,过了明年春节.但他很早就是免疫疗法的信徒,宁愿博一个治愈的机会.哪怕他心里明白,自己恐怕不属于“肿瘤免疫敏感”的那类幸运儿.
去年11月,知秋“奔着PD-1项目”,将病例资料交到了一期临床试验中心.今年7月,他正式入组,打下第一针国产PD-1注射液.临床试验一般分一期二期三期,他仔细盘算过利弊：PD-1三期临床适应症一般都从大癌种做起,即使大公司选择肉瘤这样的小癌种,也只能算锦上添花,受试者竞争极为激烈,筛选标准也更严苛.
他参与的这个项目,申办方是小型创业公司,一期试验风险更大也是显然的.但对他来说,一期试验面向所有晚期实体瘤,入组相对容易.更重要的是晚期癌症呈加速度进展,他等不起,再拖下去,PD-1起效率就更低了.
王常玉是很早参与肿瘤免疫药物研发的科学家,全球首个上市的PD-1抑制剂Nivolumab由他主导研发.他同意知秋的判断,“肿瘤免疫的药,黑色素瘤一定是首选（适应症）,因为黑色素瘤对肿瘤免疫药物的反应从过去来看是比较高的.一般都会去选这类适应症,所以当时我们选了黑色素瘤、肺癌、肾癌,这三个是推进得最早最快的.”不过,癌种也有国别,“美国肝癌人数很少,所以早期上临床时公司基本都不会考虑肝癌.”
PD-1抑制剂的早期临床表现,使之成为患者们眼中的“神药”.2014年底,美国食品药监管理局（FDA）连续批准两个PD-1单抗药物上市,分别是百时美施贵宝公司的Nivolumab（商品名：OPDivo）和默克公司的Pembrolizumab（商品名：Keytruda）,病友称之为O药和K药,此后陆续被批准的适应症还包括：胃癌、膀胱癌、肝癌、头颈癌、淋巴癌.
手术切除病灶,用化疗毒死癌细胞,或者放疗烧死癌细胞,都是癌症治疗的传统方式.1990年代后兴起的靶向药,则针对特定的基因变异引发的癌症,只杀死癌细胞,而不杀伤正常细胞.但由于肿瘤有非常多的变异,往往几个月或一两年,患者就会其产生耐药性.
免疫疗法是攻克癌症的最新希望.人体免疫细胞,原本可以识别变异的癌细胞.当T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时,就形成了免疫检查点抑制性通路,肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤.PD-1和CTLA-4就是两种常见的免疫检查点抑制剂.
王常玉回忆,最初研发这两种肿瘤免疫药物时走了不少弯路.过去肿瘤临床试验的终点指标是PFS（progression-free survival,无进展生存期）和ORR（objective response rate,客观缓解率）由此判定药物对癌细胞的杀伤力.但免疫抑制剂的原理不同,通过免疫细胞杀死癌细胞,有一个滞后过程.“01、02年开始上临床的时候,还是用过去的那种方法,三个月看有没有效,最多半年,没有效,这个药就没戏了.”
临床试验因结果不理想,王常玉所在的Medarex公司被迫卖给百时美施贵宝.但两年、三年、四年过去,他们发现竟然有些患者一直都活得好好的.“肿瘤免疫一旦有效的话,基本上这些患者就相当于长期治愈了.”王常玉说,最早临床试验黑色素瘤,过去90%以上活不过一年,但现在20%的患者能活三到五年以上.
回过头看,需要修改的是终点指标,如今OS（overall survival,总生存期）已是肿瘤免疫临床试验的最佳终点.“生存期短期看不出来,至少要一两年以上（跟踪）,花费就会很多,当时公司一般不愿意做这个指标,而PFS和ORR基本上三个月半年左右就够了.现在肿瘤免疫药基本上都会用生存期做最后的标准.”王常玉说.
原中国医学科学院肿瘤医院GCP（药物临床试验质量管理规范）中心办公室主任李树婷,也遇到过类似激动人心的故事.2007年,医院与惠氏公司建立了早期研发中心,开展多项国际多中心I期试验.其中一个新药代号HIK272,是用于治疗晚期乳腺癌的小分子靶向药物.入组的十几名晚期乳腺癌患者,服药两个周期后大部分患者肿瘤得到控制,经过一段时间治疗后,约80%患者肿瘤缩小.“所有人都兴奋极了,每天口服一次,连续服用,这么多患者得到了缓解,这不是梦吧？”
然而,这个药因为研发商几次转卖,临床试验做了十年,今年才上市,“中途国外药厂不相信中国还有患者仍在生存,特意派人来稽查数据,结果发现这些人真的生活得很好.”李树婷记得,有位韩老太太,乳腺癌肝转移,2007年服药以来肿瘤没有进展,每次来复查取药,她都会激动地说,“如果没有你们,我的命早就没了！”
每隔三周,知秋就会坐动车到上海试药,并接受随访评估.一期临床中心长长的走廊,泛着些微绿光.走进宽敞的接待台,只见墙面标志下写着一行小字：The cure starts here.（治愈从这里开始.）
“总觉得可能奇迹会发生在自己身上”
在临床获益与不获益的天平两端,有一个未知的砝码：不良反应.它们既是参与试验必须签署的《知情同意书》中的重要一章,也是随访中密切观察的对象,一旦发生将作为“严重不良事件”记录在册,最终写进上市药物的说明书.每一位曾经的受试者,都可能化作概率计算中小数点后的一位数.
“一般来讲,肿瘤免疫药的副作用都是免疫力提高引起的自身免疫反应,比如说肠炎、肝炎、皮炎这一类,是比较普遍的.”王常玉说,研发Ipilimumab时,出现过比较严重的肠炎副作用,百分之十几的患者都要进急救室去.后来研发Nivolumab,公司做了充足的准备,没想到还是出现了前所未有的状况,“当时我们临床上了几十个患者,一下子死了三个,都是因为肺炎死亡,相当于打了个措手不及.”
原来,这是免疫细胞大量侵入肺部引起的免疫性肺炎.“过去我们会注意患者会不会拉稀,查一查肝功,就是没想到有肺炎,要拍胸片,发病很急又不知道怎么控制,患者就过世了.到现在PD-1最重要的就是一定要看胸液,一有肺炎症状,马上停药马上处理.从此以后,PD-1治疗了几十万患者,很少出现肺炎死亡了,这也是我们临床一个很大的经验教训.”
“和其他药相比,抗癌药有一个比较占优势的地方.受试者都是一些晚期患者,基本上是经过多次治疗无效,本身死亡率也很高.所以发生几起死亡事件,不管是医生、患者还是家属都有心理准备.这个药引起的副作用,一般也能够接受.”王常玉说,如果紧急剖析发现不良反应原因,提出合理解决方案和控制手段,监管机构都会同意试验继续.
近期恒瑞PD-1“血管瘤事件”,为这段话加上了新的注脚.此事的淋巴瘤之家创始人洪飞说,血管瘤主要出现在四肢和面部,很容易破,有时候睡觉起来满脸是血.然而入组患者几乎没有因为血管瘤而主动退组的,都是等到疾病有所进展才出组.“我（平台）的患者想入组,我都会让他们看看之前入组患者出现的副作用,说‘你再考虑一下’.像霍奇金患者都是三十多岁年轻女孩,谁愿意？如果把出现血管瘤的照片拿给患者看,我不相信他还会签知情同意书.”
“SHR-1210是江苏恒瑞医药股份有限公司自主研制而成的原创药物,是一种人源化抗程序性细胞死亡受体（PD-1）抗体.目前该抗体已完成I期临床研究七项,证实对人体的安全性较好.其中最常见的毒副作用是皮肤毒性,通过对症处理后可好转,而部分受试者出现血管瘤,大多数无需处理,停药后可好转.”
翻开知情同意书上的不良反应一页,后面是长长一列：过敏性休克、重症感染大出血、高血压、心肺、肝功能损害、恶心呕吐……琴子都没怎么看,只记得医生说了“皮疹、乏力”之类.“我第一次接触临床试验组,当时还不太清楚这个试药是怎么回事,就是这样说吧,感觉好像有了希望.”
她真正放在心里的只有这一句话：PD-1联合阿帕替尼有5%的治愈率.“对大病患者来说,总觉得可能奇迹会发生在自己身上,我的心情最多还是倾向于它有效,对副作用没有想太多.”
琴子家在重庆,为了看病已经在北京住了半年多.去年9月,刚刚生完孩子三个月的她,突然感到肩关节疼痛,查出骨肉瘤,12月做了手术,之后便开始化疗.在第二次化疗前,她回了一趟家,发现宝宝已经长大了一圈.打完第四针化疗药,大年三十在医院,“北京过年街上不放鞭炮,太冷清了.”
3月,她查出肿瘤复发、肺转移.在下达“截肢”通牒前,医生给了她另一个选择,临床试验.入组后,她一度看到肿瘤有所缩小,谁知两个月后评估发现,别处又长出了新的肿瘤,按方案要求只能出组.短短一年不到,这是她听到的“第三个坏消息”,确诊和复发是前两个.丈夫去帮她拿的报告,电话里没有多说,她已有直觉,“好像离死亡更近了一步.”
听说琴子的遭遇,知秋分外惋惜,“两个月还是太短了……”诊室里,三四位受试者排着队,两位医生背对而坐,熟练地按下键盘和鼠标,对着电脑记录电子病历.
“这周感觉怎么样？”“胸闷,气喘……”“如果症状明显了,咱们就提前做评估.毕竟要是肺炎会很危险.”“不不不,我想坚持一下,毕竟那个K药和0药都是四到六针才起效.”知秋特别咨询过病友,可以要求继续用药,他不忘和每次陪同随访的临床协调员打招呼,“你们是很有权力的呀.”
“有患者不良反应忍着不说,停药的话会给你跪下”
“以前有个患者参加试验,评估出组后,割腕自杀了.面对疾病进展,没有药可用,（对他来说）生命就没有希望了.”从业二十余年,李树婷见过不少“特别拼”的患者.有位老先生,本身肺部已有损伤,呼吸困难,但随访时他就憋气不说,直到后来损伤严重,医生决定给他减量用药,相应地肿瘤也就长大了,“太渴望生存了,你说可怜不可怜……有的患者就想着把肿瘤控制了,有不良反应也忍着不说,停药的话他会给你跪下.”
“像中药或者不是特别危重的试验药,给受试患者发药,可能说吃了,实际上桌里藏了一抽屉.肿瘤患者不是,都很想活命,依从性特别好,告诉他怎么吃就怎么吃,还希望多吃.有时候给他三天的应急药,万一有事来不了可以自己吃.患者会把药攒着不还你,就怕疾病万一进展被要求出组,还能再用药.”
最近李树婷又碰到了一个难题：国内药企自主研发的一款新药,原来方案设计每天口服一次,有效率达到百分之四五十.有教授建议将服法改为一日两次,疗效达到百分之九十以上,但伴随而来的问题是,肝功能指标会升得比较高,肝脏损伤明显.“这两天都在找肝病专家、临床专家积极讨论,怎么既保住疗效,又把风险降下来,比如是不是有保肝药物及时跟上.临床试验有两个手,一个是安全性,一个是疗效,必须找到中间的平衡点,使患者受益大于风险.”
对于临床入组,这也是一种考验.“晚期癌症患者经过多次治疗,肝功能都不太好,想要干干净净条件特别好的患者,特别难找.如果把肝功能不好的排除在外,这么多人吃什么,用不上药了呀,对药企来说入组招募也会特别困难.我们定的入组标准是肝功能一度损伤.服药中二度不良反应如果可以耐受没有严重症状,医生也觉得没太大问题,主要是停药了肿瘤会长,治疗失败的风险很大.”
李树婷说,患者可能比医生更激进,“因为他们觉得这是生与死的搏斗,疾病和时间的赛跑,一等就没机会了,肿瘤就把他吃了.不安全情况不能用药,不用药也是死.所以在生命、疗效、安全三者之间怎么选,就特别纠结.”
审评速度与安全性的平衡,同样如此.李树婷戏称,“中国在美国FDA的带动下,胆子都大了”,前期动物实验长期毒性观察期从三个月缩短到28天,“远期不良反应可能到了人身上才发现,但是患者更早用到药,也可能先获益了呢？”这也是美国FDA对抗癌新药实施快速审评甚至实时审评机制以来始终面对的争议.
过去中国CDE（国家药品审评中心）把关严,临床每个分期之间都要等一到两年才报批,四五年时间里美国的新药可能已经上市了.“如果把每关都把得很死,患者用不到药就死了.当然这更考验研究者的专业能力,时时刻刻要把患者安全性放在心上.”如今,国家推出多项加速创新药审批新政,行业普遍认为,这对医院*审查委员会的工作提出了更大挑战.
洪飞正在努力做的事,就是让患者的声音在临床试验方案制定时就被听到.比如有的试验为了排除自身免疫性疾病,对甲状腺功能要求很严.但实际发现百分之十几的患者出现TSH指标升高,是由于放疗引起的.“我们跟企业说了,他们就改了.到后面企业都知道了,有个坑在这里,把它避开,入组速度就会更快.”
对临床医生而言,不良反应还相对常见,更难的是遇上“穷病”.绝大多数临床试验都会要求入组患者其他治疗方案都已无效,而李树婷记得有个患者,在仍有有效上市药物的情况下,老夫妻俩却跪下求医生,希望能参加替代药的临床试验,“儿子把房子都卖了,实在没钱治了.”
“他不是不能治,是没钱治；你有药,你不给他治,也是见死不救.但我们临床试验针对的是疾病本身,方案里不可能写‘把穷人收进来’.你收进来可能违背方案,要报*（委员会审查）,那你守的是穷人的*,还是富人的*？”李树婷感慨,在和国际临床规范GCP接轨时,临床医生天天面对的就是这样的纠结和矛盾.“如果是药物注册试验,这样的患者肯定不能入组,而一期试验,药物有效性未知,探索剂量和给药方法,不限癌种,他想进来试一试也可以.这非常难,有的医生心特别好,就像慈善家一样,偶尔会违反入组标准收进来.”
泰格医药早期研发总监朱倩认为,“在肿瘤治疗领域,临床试验愈发成为患者可选择的治疗手段之一.医者仁心,当然希望看到符合条件的患者能尽量纳入到试验中来,这直接带来的是新的生机和生存的时间.但从新药研发的操作角度,必须严格按照入排标准筛选患者,减少人为偏差,从而获得真实可靠的临床试验数据,而这个数据将造福整个患者群.这也是所有参与新药研发的医生和从业者的共识.”
在一家临床试验信息共享平台留言板上,“PD-1”、“免疫疗法”都是高频词,像这样的留言每天都在刷新：
“母亲是农村人,没有工作,没有退休金.花光了所有积蓄,到现在为止,凯美纳耐药,基因无突变,化疗不耐受,没有治疗方案可选.非常迫切想尝试临床,是否给母亲一个机会？”
“性别,女.肺腺癌晚期,做过化疗6期耐药,基因检测全阴,不能吃靶向药.现在病情无法控制,想参加安罗替尼试验组博命.”
“家中的生活支柱,太贫困了,太想活了”
“在可能的情况下给我一次机会”
“救救我爸爸”
……
患者想方设法购药
命运对待癌症患者,从来都无所谓“公平”.两年前,商人张力查出腮腺癌,转移肺小结节,他第一时间选择赴美治疗.到达安德森中心的第一天,主治医生就把他列为重点病例——化疗药对腮腺癌起效率很低,但腮腺癌有很大概率存在融合基因,正适合靶向药Larotrectinib（LOXO-101）的一项临床试验.
张力没有接受常规治疗,便成功入选这项临床试验.两个月后CT扫描显示肿瘤减小,五个月后肿瘤完全消失.后来的临床数据证明,该药对73%的受试患者都有效.
他完全恢复了正常生活,运动、打球,到处出差做项目.唯一的不同是,每个月须去美国复查,由于符合条件的入组人数少,全程交通费都由药厂报销.每回检查结果良好,美国医生都会握着张力的手说,“恭喜你”,表示对病情控制很有信心.他甚至几次向医生提出,药量是不是可以减少或者停用,以防过早耐药.
直到今年过年,张力发现自己开始气喘,在国内医院查出胸腔有大量积液,但难以明确检测出是否有癌细胞.当时张力每天要排1000-2000ml的胸腔积液.体内装着引流管,他冒险搭上飞往美国的航班,见到医生后的第三天,他就加入了第二代靶向药临床试验.
两个月里,积液减少到100-200ml.然而回国后再做扫描,肿瘤又增大了不少,报告里看上去接近30%.一般临床试验中,肿瘤增大20%就将出组.
美国临床试验医生重新读片,认定增大17%.医生原本担心这次药物可能无效,没抱太大希望,但继续用药一个月后,肿瘤又缩小了6%.由于该药处于二期临床阶段,医生还为他灵活地申请了增加剂量.病情虽在好转,却仍有反复,笼罩张力心头的阴天尚未放晴.即便住行和药费全免,美国高昂的诊疗和检查费,还是花去了张力近九万美元.
“下一步病情再变化,可以做活检,再看有没有新的基因变异.像肺癌患者吃靶向药可能产生新的变异,如果有对应新的靶向药,就是比较幸运的.很多时候患者是在跟时间赛跑,如果一代药后马上有二代药,生命就可以进一步延长.”陪同张力的盛诺一家的海外朱毅杰说.
这样的先例不在少数,王常玉的一位同学就是如此.他在2010年左右得了肺癌,眼看快不行了,辉瑞公司正好出了一个靶向药,针对只有5%患者才有的ALK融合基因,而他正是这一类.原本这个药二期临床试验已经基本完成,他抱着最后一线希望跑到斯坦福找临床医生,说服对方将他作为最后一个受试者纳入试验.
药物果然有效,维持了一年.“如果当时在中国,第一步肯定就没戏了,别说一年后复发了.等到第二步,正好又有一个公司出来第二代靶向药,他又跑到波士顿找临床医生入组,一试又有效,又耗了两年.那个药副作用还挺大,不能吃任何油腻的东西,去他家看他,每餐就喝两加仑的蔬菜汁.”
“美国新药研发活跃,相对有更多选择,哪怕在欧洲他也不一定能撑这么长时间.”王常玉记得,同学2016年去世前,换着试了三次药,相当于多活了六年.在以前,非小细胞肺癌晚期患者的五年生存率仅有1%-8%,肿瘤免疫药物出现后也只提升到16%.“我这个同学学生物制药,对新药进展很熟悉,又有很强的求生欲,几乎每天都趴在网上搜新药信息.新药太多了,不跟踪不知道,会不会有效别人也不知道.他确实还是很幸运,也是靠他自己的用心.”
99% 的原创新药由国外药企研发,95%以上参加新药临床试验的患者都是国外的,这两项数据令中国临床人汗颜.统计显示,在clinicaltrials.gov（全球临床试验数据库,由美国国立医学图书馆与美国食品与药物管理局1997年开发,2002年2月正式运行的临床试验资料库）注册的2014年至2016年启动的干预性药物临床试验数量,美国为7768,中国为1705,每万人临床试验数量分别为0.24和0.012,相差20倍.
“中国的创新药屈指可数,大部分是仿制药,国外有一种非常成熟的药出来,我们就仿制.有的只是为了通过药物一致性评价,有的是发现国外有些靶点在做,我们抢先去仿制,后一种创新性相对高一点,但是真正我们原创的不多.”广东省人民医院终身主任吴一龙认为,目前中国的靶点研究多是高校研究机构在做,但临床转化不足,而更大的差距在于药企,国外药企将利润20%投入新药研发,中国药企则低于10%.
在广东省人民医院肺癌研究所,吴一龙的团队已经找到近十个可能作为药物治疗的基因突变靶点；针对54%的驱动基因,已经找到抑制药物.“临床上靶点创新是应该发展的,要有的放矢去做研究,基础研究机构和临床医生应该更早联合起来.”
中国大陆第一位靶向治疗的肺癌患者,就是吴一龙的患者.2000年,吴一龙去美国参加国际肺癌大会,第一次知道有靶向药,当时在美国和日本的二期临床数据很不一样,起效率分别是10%和18%.对于这一差异,他十分好奇,在回国的飞机上遇到药厂的科学家,兴奋地探讨了八个小时.
回国后,一位肺癌晚期脑转移的患者急切地追问他,“这次开会有什么好东西？”吴一龙提到这个药,患者连忙表态愿意一试.可是这药在国外都还没批准上市,上哪去弄？吴一龙辗转得知,英国刚好有一个“病人记名”赠药计划（name patient program）,虽然未在中国启动,却接受全世界申请.
根据《药品管理法》规定,未经国家相关部门批准生产、进口的药品应按假药论处.但有的患者顾不了那么多,想方设法购药.
然而,奇迹发生了.两年后,这名预期寿命原本只有三到五个月的患者,死于突发脑血管疾病,而非肺癌本身.2004年,这款名为易瑞沙（吉非替尼）的靶向药进入中国.此前,经各种渠道使用此药的患者已有一百多位.
国外方案在中国的“水土不服”
“当初那位患者是经常抽烟的男性,如果用今天的眼光看,这个药对他应该是不太有效的.”2004年,受美国研究小组的启发,吴一龙将注意力转向非小细胞肺癌存在的表皮生长因子受体（EGFR）突变基因.一年后,他的团队通过五百多个肺癌病例证实,这是东亚地区人群的“特别”驱动基因,在非小细胞肺癌患者中,发生率高达30%,而西方人群则低于10%.最常见带有EGFR基因的是不吸烟的亚洲女性,由此,吴一龙特别提出了至今仍朗朗上口的一句话：靶向治疗的优势人群.
而这也正是解开易瑞沙有效率之谜的关键.2006年,吴一龙等多位临床科学家发起IPASS研究（易瑞沙泛亚洲研究）,三年后,超过千例临床试验证实,对有EGFR基因突变的患者,易瑞沙有效率达70%以上,无进展生存期可延长至9.5个月,显著优于单纯化疗的患者,中位总生存期则达到22个月.
然而,正所谓“汝之蜜糖,彼之砒霜”,对于没有这项基因突变的患者,使用易瑞沙比不用更糟糕.2005年6月,易瑞沙在美国撤市,原因就是两项近四千例患者的大规模临床研究显示其无效.
IPASS研究不仅挽救了易瑞沙,更被国际权威评价为“肺癌研究史上堪称里程碑式研究之一”.从此,“先做基因检测,再决定治疗方案”成为肺癌治疗的新标准.
“您的疾病有可能得到控制和缓解,但不能保证；您有可能会从中得到生存受益,但不能保证；也有可能您不能从此项研究中获益,但您的参与将为罹患同类疾病的患者作出贡献,在此,我们向您表示感谢.”一份临床试验知情同意书中这样写道.
邱威妮的爸爸就有EGFR基因突变.2014年,他进入广东省人民医院,参加一项INC280（Capmatinib）联合吉非替尼的临床试验.在六十多个受试者中,五十多人用药有效或稳定,可惜她的爸爸却属于少数无效者.
“在我们的医学文献里,我们总会发现这么讨厌的一句话,在306个病人中,A药的有效率是36%.为什么我的爸爸不是这36%？没有人可以回答我们这个问题.”当时,邱威妮还在美国工作,试验初期爸爸曾对她说,咳嗽减少了很多,大家都兴奋地以为药物起效了.然而,没过多久,几位朋友就打来越洋电话,告知她爸爸已经出现恶液质（体重急剧下降）.
“如果有人曾经收集试验无效的病人数据,告诉我们恶液质可能是原因,我可不可以帮爸爸提早干预这个问题？可是自从爸爸退出临床试验后,再没有临床组医生对我爸爸进行跟踪,医学上根本没有和我爸爸相关的数据和报导.”如今,邱威妮回国创办了Haalthy肺腾助手公司,专门收集肺癌患者大数据,帮助临床试验设计和开展,在国外这被称为真实世界研究.
同时,平台还会帮助患者推荐最合适其病情的临床试验和主治医生,提供充分的患者教育和心理慰藉.邱威妮觉得,有太多人文细节可以改进：比如,对外地受试者第一次入院前的交通安排接待,一本不良反应的紧急应对小手册、app或短信提醒.在心理上解决受试者的不安和焦虑,往往对临床入组和避免失访有潜移默化的好处,而这两者恰恰是很多药厂头疼的问题.
如果可以重新选择一次,她一定不会让爸爸在第一次出组几个月后再去香港参与PD-1试验,虽然那是她在美国费尽心思搜集筛选得来的.当时医生声称起效率有50%,要等到几年后,邱威妮才会从最新临床数据中了解到,PD-1对于EGFR基因突变患者其实根本不起效.
在她的脑海里,总是会回放想象中父亲拄着拐杖往返广州和香港的背影,“整个过程,最痛心的依然是家属,让一个病入膏肓的患者折腾这么久.”邱爸爸在香港住了两天公立医院做检查,就花了五万左右港币,此前因为没有床位还在路上周折了一番.几周后,检查结果显示,PD-l1表呈阴性,不符合入组条件——现在来看,这一点也未必准确.PD-1对PD-L1阴性患者也可能有效.
琴子有些后悔参加PD-1试验,有时候她会忍不住自问,当初如果继续标准治疗,肿瘤会不会没那么快转移？虽然如此,她仍然*了大量海外购买O药K药的信息,“0药很多版本,土耳其最便宜一万块100mg,打一次两万,半个月打一次.香港买K药贵三四千,21天打一次,总体差不多.”她准备等年底恒瑞PD-1上市后买进口药来打,“说不定药价会更便宜些.”
目前国内有近百家企业在做PD-1相关药物,国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准临床申请的就将近二十家.“二十几家药企做PD-1,我在一次大会上提问,中国需要那么多PD-1药物吗？但我欢迎那么多,（）对老百姓有好处,但药厂要做好亏得一塌糊涂的准备.国内临床试验现在最大的问题是,没有针对药品的特殊性设计,从国外方案copy过来,这隐藏着非常大的危险,水土不服的状况极大可能存在.”吴一龙认为,目前部分免疫治疗药物临床三期试验失败,正在给中国药厂敲响警钟,“目前PD-1在肺癌上有效率整体在20%以下.第一个药物照抄国外方案没问题,但后面要想到怎么把能够起效的20%人群找出来.”
2015年,吴一龙领衔了中国第一个国际多中心PD-1临床试验,考虑到中国人群特征,他在研究方案中提出三点改变：一是入组时排除EGFR基因突变的患者,“后来证明这是先见之明,PD-1对这类患者无效,如果当时没有做排除,临床结果可能一塌糊涂”；二是将PD-L1作为分层因素；三是设定终点指标,一定要看到患者治疗失败为止.最终得到了有新意的临床结果.
对照组
2007年,吴一龙发起成立CTONG（中国胸部肿瘤研究协作组）,整合多个医院中心的科研和患者资源.十年来,CTONG的临床研究直接改变了多项临床指南：比如脑转移患者先吃靶向药,再放疗,复发转移时间推迟了一年左右.近期还有试验正研究手术前先用靶向药是否效果更好.“CTONG和药厂有什么区别？药厂临床试验目的是药能不能上市,而CTONG更接地气,面对临床上还有多少问题没解决,不仅仅是药物能不能用,还有怎么用的问题.中国现在全力以赴在应付药物注册实验,但研究者发起的还很少,要靠我们自己.”
“药物有两种：一种是知道靶点,对哪些人群特别有效,过去所有患者都来用,有效率比较低,现在用精准医疗来做,即使一期试验对患者都看到好处；而另一种还不知道合适人群,所选的患者都是目前标准治疗无效的,等于多了个机会,好处大于弊处.”吴一龙说,已经有很多中国肺癌患者连续参加了一二三代靶向药试验,有位晚期患者已经活过了八年,“患者见到我们非常信任,说谢谢医生救了我的命,如果这次失败还有没有新的临床试验？患者尝到了甜头,我们也希望未来靶向药还有第四第五代不断发展下去.”
在三代靶向药奥希替尼AURA3研究进行到一半时,吴一龙提出启动一个慈善共用项目,放宽一定入组条件,在全球入组六千多患者,中国患者就占了一半左右.“临床入组标准关键点不能违反,即患者必须是出现耐药后的基因突变,但有个问题,做临床对患者都是挑了再挑,肯定有挑不上的,过去没办法认倒霉,但现在可以让他们同样得到治疗,作为评价药物安全性、支持其上市的补充数据.”
在临床三期有效性试验中,通常会设置双盲对照组,患者可能随机分配到标准治疗组（即对照组）,因而无法使用到新药.吴一龙对AURA3的标准临床方案设计还做了几点改变,以使受试者能最大程度获益：一是用科学方法计算试验需要多少患者,从原来六百多人砍到四百多人,减少了1/3,避免了很多患者被随机到标准治疗组；二是坚持要求对照组的患者标准治疗失败后,同样可以用到新药,做交叉试验,分析PFS（无进展生存期）.“修改方案后,整个试验只做了一年时间,实现了三赢,患者用上了好药,药厂节省了成本,研究者尽快得到了结果.”
在一次大会上,一位专家曾被问到这样一个问题,“一项肿瘤药物的临床试验,受试者使用的效果很好,在试验结束后想要继续用药,但是*委员会不批准,怎么办？”回答是：“答案早就在2013版的赫尔辛基宣言里.”
这是涉及人体受试者的医学研究*“指南”,上面写着：“试验开始前,申办方、研究者和试验所在国政府应针对那些研究结束后对试验中业已证实的有益干预仍有干预需求的受试者,就如何获取这些干预拟定条款.这些信息应在知情同意过程中向受试者披露.”
司法裁判公开网上有这样一个案例：江苏豪森药业集团就甲磺酸氟马替尼在部分慢性粒细胞性白血病患者中开展的二期试验已告中止,并开展了三期试验.公司与患者丽丽先后签署了三份知情同意书,包括临床试验、临床试验结束后继续供药项目及延伸期的知情同意书,规定了继续供药的具体条件.丽丽认为,根据原方案,试验药物效果证明优于对照组药物,公司理应免费供药直至药物上市；但公司指出丽丽已使用其他药物治疗,不符合三期试验标准,其继续用药的安全性不可控,因此停止对其供药.
王常玉说,在百时美施贵宝与默克公司就PD-1在肺癌领域的一场临床竞赛中,前东家吃了“暗亏”.施贵宝主要在美国做临床试验,PD-1已经被FDA批准用于二线或三线治疗,因此根据临床试验*要求,使用化疗药的对照组,在标准治疗失败后被允许使用PD-1,而默克公司选在尚未批准PD-1上市的东欧做临床试验,方案中未做类似规定.“因为PD-1作为二线治疗是有效的,这个对照组相当于是‘污染’了嘛.（对照组）本来只活九个月的患者,活了15个月,比较（对照组和试验组的）OS生存期,两者就看不出区别了（注：意即看不出试验组用药的疗效比对照组好）.”结果是,在这项同类试验中,施贵宝临床失败,默克成功,“这对施贵宝是一次很大的打击,一失败几十亿可能就没了.”
踩高空钢丝的“盲试”
对于肝癌后做了肝移植的小P,PD-1始终可望不可即.“如果把肿瘤病人形容是生存在悬崖峭壁上,那肿瘤移植病人就是踩着高空钢丝过日子！”在一篇网文里,小P爸爸写道,人在悬崖上,有免疫力这股力量往山这方推,人就不易掉进万丈深渊,肿瘤移植患者却是左右不能：免疫力提升可以抗癌,却也会带来移植器官排异,不夸张地说,“癌未死,移植物先亡.”
小P研究了当时国内两个PD-1临床试验,发现不接收器官或骨髓移植患者；他又特意托人从日本翻译全球最先上市的O药说明书,发现其中未明示移植患者不能使用.“法无禁止即可行？”抱着这一丝希望,他做了两次PD-L1检测,可惜都是阴性,听闻其他移植病友尝试失败,这才“失望又伤心”地放弃.
术后五年多里,小P把现有的靶向药吃遍了,总计二十多种,隔段时间就查AFP（甲胎蛋白,肿瘤标志物）,评估药物是否有效,并在抗癌论坛分享详细数据.最初是跟着其他网友盲试,后来是搜索海量国内外临床试验,最终将重点锁定在肝癌三期临床的靶向药.他和家人总结出一套试药方法：先正版药后YL（原料药）,先单药后联合用药,先肝癌“本药”后“借药”其他癌种（肾癌）.
2014年8月,小P留意到一项E7080（乐伐替尼）肝癌三期临床试验,咨询相关临床医生,并不看好其响应度,但在一位病友试药效果激励下,小P一家还是求人开发出原料药,逐步增加剂量,服用了一年多时间.这也是他试药五年来效果最好、副作用最少的一个药.小P爸爸称,同期试药的近200例病友,绝大多数都有效.
2016年2月底,小P因肺部大出血去世,时年29岁,肝肾功能检查均正常.一年后,他最初的试药领路人、病友“憨豆精神（网名）”,也在抗癌八年后去世,时年67岁.他们都是活跃于网络的“抗癌明星”,都有着“神农尝百草”的美名,激励了无数病友.
“五年前提到临床试验,患者第一句话就问,拿我当小白鼠吗？现在七八成患者都接受了.但盲试却成了非常严重的问题,这是欠发达国家才特有的.中国人太聪明了,还能自制合成药.发达国家没有这个问题,觉得不可思议.”一直以来,吴一龙对药物盲试都深感遗憾,他曾请博士生调查统计过,在他出诊的三个月里看的几百个患者,有23%都有过盲试药物经历,往往都是听朋友、病友介绍.
知乎上有一则提问“给家人吃YL药是对是错？”,题主写道,“很多成品药太贵或者国内买不到,无奈下不得不尝试各种YL药,越到最后越接近盲试.每天恨不得能化成YL胶囊的一个粉末,一起进入他的身体.每次尝试新药、新的药量,都忐忑每一个小细节.给家人喂药时,心惶恐,不喂,心惶恐.他愿意把生死交给我,而我却无法掌控他生死.”
“病友心理,同病相怜,告诉你的往往只是光明的一面.”吴一龙强调,尤其靶向药针对相应突变,是容不得乱来的精准治疗,如果“药不对靶”地乱吃,不仅无效、耽误治疗,还可能导致肝、肾功能衰竭的巨大风险.“有的患者一听到得癌症,就想着试试这个药,反而失去了很多临床试验机会,因为用过药就会干扰临床试验观察.”
今年5月30日,美国总统特朗普签署了“试药权”（Right to Try）法案,允许不符合临床试验标准的重症患者试用未经FDA批准的实验药品.李树婷认为,该法案提高了患者对新药的可及性,也是让危重患者可以得到更早救治的一种努力,代表着进步和改革.这避免了过去并不鲜见的药企私下赠药所承担的违规风险,从*角度,衡量患者收益大于风险就可以尝试,只是实际操作过程中仍需严格管理措施和流程.
“你这是在玩火”
与无缘免疫治疗的小P不同,知秋从一开始就奔它而去,只是他选择的路,同样无异于“高空踩钢丝”.
2015年底,妻子心莲在准备二胎时查出宫颈癌,为此他恶补肿瘤知识,查看美国临床指南,决定只采取手术不化疗的治疗方案.再过半年,如果不复发,她有望闯过三年危险期.
当时,知秋还在天涯上追看一位“斯坦福肿瘤免疫大咖”Z老师的帖子,每每看到半夜一二点钟,长达半个月.没想到付诸实践却是在自己身上.妻子患癌半年后,他某天感到背部疼痛,才发现两年前切除的“脂肪瘤”可能是误诊,这次遇到了恶性复发,“电视剧都不敢这么写,那一年真是鸡飞狗跳.”
知秋在股海翻腾十余年,操练“波浪理论”,习惯长期持有一只股票.2015年那波牛市赚的50万,没想到成了支撑他治疗的资本.他对癌症前沿信息的专注研究,和对股票的兴趣如出一辙,“肿瘤治疗的方向应该看远期效果,能不能预防复发,或者临床治愈,而不是单纯盯着这个病灶.我的治疗方案,就是尽量往免疫的路上靠.”
度过一个月的恐癌期,知秋与近200名网友成了最早一批追随Z老师的“志愿试验者”,绝大多数人已是晚期无药可治,像知秋这样未采取任何标准治疗的,实属异类.Z老师的思路是：用酒精注射、氩核刀消融术,分批次杀伤肿瘤,以激活提升免疫抗原.
“谁不是今天发现肿瘤,明天就巴不得托人上手术台,有人拖着不手术吗？”当知秋等了近一年,找到地方医院,提出自己的手术方案时,医生直接对他说,“你这是在玩火.”有试验者疾病进展后反水,咒骂这一做法是在“养肿瘤”,知秋理解90%的人听到都会反对,“其实我们等的是免疫反应.”
术后,一种在美国已经叫停临床试验的药物,被称为“危险信号”,拿来用作化疗期间的免疫佐剂,修饰免疫抗原.知秋称,Z老师在小白鼠试验中曾观察到化疗耐药缓解甚至CR（完全缓解）,他注射了四五次.除此,知秋还曾联系一位美国博士配置多种灭活菌针剂,原理与之类似,同样是提升自身免疫.术前,他带着妻子坐了一天车,辗转到外地农村一个“三无诊所”打针.一针一万,知秋打了三针,心莲一针,伤口在小臂内侧溃烂化脓了好几个月,如今留下一个个深紫红色瓶盖大小的疤痕.
Z老师更重要的研究方向是肿瘤疫苗.顾名思义,将肿瘤组织从体内提取出来,根据DNA测序得出的变异基因,制作一管变异序列的RNA或蛋白,重新打入患者体内,以活化其血液中专门识别变异的T细胞或B细胞.一旦免疫细胞被激活,就会在患者体内增殖、循环,查找并杀死肿瘤细胞.
知秋原本想尝试这一疗法,但术后做CD3、8细胞染色检查发现,他的肿瘤组织内没有免疫T细胞浸润,这意味着他的情况属于“冷肿瘤”,其实并不适合免疫疗法.“当时非常失落,打击了一下,我心里很清楚只能靠这条路,回到放化疗的老路延长寿命,基本没有治愈的可能.”
在知秋眼里,Z老师是一个“医学狂人”,渴望在肿瘤免疫方面做出成绩,而知秋至今仍为Z老师的理想主义和人格魅力所折服.“其实我也算是无效的,前期杀伤肿瘤的做法可能促发肿瘤转移.但我理解我属于自身免疫不识别,我愿意配合Z老师,像我这样的病例以后是不是有更好的办法,比如前期先穿刺判断属于冷肿瘤还是热肿瘤.”
“至少我可以为以后的肿瘤疫苗突破作贡献,而不是在病理科里泡着,多个标本.”原本为了制作肿瘤疫苗,知秋把肿瘤组织要了出来,请朋友用液氮保存,到今年2月份才放弃、处理掉.两个月后,他就后悔了,因为他从Z老师这两年的研究中得知,通过肿瘤疫苗的刺激,冷肿瘤也有可能变为热肿瘤.
在此之前,知秋重燃了对PD-1免疫疗法的希望.他相信部分学者的看法,人体免疫识别可能会随肿瘤死亡而发展,并非一成不变.他知道从始至终他都是自己命运的主人,“既然有上市的药物,你连试都没试怎么行？即使我试了无效,当我面对死亡的时候,也不会有什么遗憾或者不开心.”
知秋说话一如竹筒倒豆子,紧接着便是喘气,间或连咳一阵.“我重燃希望是因为我认可这个东西,希望对自身病情有益,能多活几年……我孩子才7岁,我跟你任何问题都可以讨论,但一提到他就会崩溃.”他眼眶发红,长久没有说话.
“质量是永远不能妥协的”
年前,知秋接到过一个PD-L1一期试验的电话复核通知,但因春节不好买票作罢.他并不觉得可惜,因为那个组的给药剂量仅1mg/kg,“太过鸡肋.”据他了解,国外PD-L1推荐标准剂量为1200mg.
第二次试验机会是PD-1,原本他仍被分在“1mg/kg组”,托人打招呼,向医生争取,才终于如愿分到“3mg/kg组”,按照他的体重,每次用药与国外已上市PD-1药物的标准剂量240mg差不多.“一期剂量爬坡是测安全性,和起效率无关,很多人弄不清楚,等于白白给药厂做小白鼠,贡献数据,个人却未必获益.”
第一次给药后随访,知秋遇到同组一位乳腺癌患者,就是“1mg组”受试者,他和她说了这番道理.“我建议你再私下买K药或者O药,医院给药后,自己偷偷打,补上这2mg.医生也发现不了.”
我把这件事告诉朱倩,她严肃地说,“在这种情况下,两种抗癌药的叠加毒性是什么,很可能并未经临床试验验证,这在安全性上会造成巨大隐患,对患者个体而言风险显然大于获益.偷偷服用,且不告知医生,万一造成任何严重后果,也会耽误抢救和治疗.既然决定参与临床试验,期待从临床试验中获益,就要遵从医生的告知,而遵守临床方案的要求.违背方案做明知道不该做的事,这绝对不是聪明的做法.私下服药,也会混淆最终数据的呈现,从而影响对药物的安全性和临床使用剂量的判断.”
在临床试验过程中未经允许伴随用药,一经发现,受试者几乎都会被排除出组.我接触的盛诺一家服务的一位海外客户,就是在肺癌出现脑转移后,凭经验做了化疗处理,而后出组.吴一龙的警告言犹在耳：“千万不要用这种小聪明,在临床试验里隐瞒用药史,你可以骗自己的父母,绝对不可以骗医生.”
临床试验第三方稽查公司经纬传奇副总经理金迪蒂介绍,通过原始资料的溯源,如药品链条的资料核查,稽查方可以及时发现临床试验中违背方案的问题,及时修正或排除不合格数据,保证临床试验质量.在她看来,很多情况下试验方并非主动或瞒报,而是存在一些工作上的疏忽或误解.给金迪蒂留下深刻印象的是一次医院发布会,一位权威专家谈到某个临床试验规范性存在问题,说了一句话“这个试验没做好,对得起参与试验的患者吗？”
2015年7月,国家食药监总局开展药物临床试验数据自查核查工作,民间称之为“722核查风暴”,两年来,64.7%的申请人主动撤回药物注册申请.“对我们严格培训的从业人员来说,不觉得这是多么爆炸性意义的新闻.提高临床试验质量,高质量过程管控,已经成为包括泰格医药这样的CRO（医药研发合同外包服务机构）在内的整个临床试验领域的共识,临床运营就是ready for inspection everyday.”朱倩说,“如果说原先有一些层面对质量管控没有深入理解,722带给行业的震撼,是让大家明白,质量是永远不能被妥协的,只有呈现高质量临床数据,才能最终支持药物上市,给患者更多更好的用药选择.”
去年,广东省医肺研所获得了“全球患者关爱团队奖”.吴一龙笑称,获此殊荣有赖研究护士和医生助理这两支专业团队,与所有患者都建立起家人的关系,整天打交道、询问情况,还不断组织患者教育、营养学习班、心理干预等.令他感动的是,一位已经出院的患者是基督徒,经常回到院里做义工,安慰疏导其他患者,活得更乐观,他自己就是活生生的例子,“我都觉得宗教的力量是蛮强大的.”
“刚开始觉得好像离这个病很远,也不知道是不是有点逃避事实,总觉得孩子还那么小、需要我,这个病不会那么快要我的命.只想着不管受什么罪,都要战胜它.”最近,在朋友的推荐下,琴子开始看一些佛教书籍和公众号,“现在悲伤也没有用.佛教里教你放下的思想,调解调解也挺好的,稍微看得淡一点,面对死亡的时候才不会那么恐惧.比起死,我现在更怕的是痛.”
一次工作培训的机会,心莲也偶然接触到一位教气功的老师.如今,她在家每天会练习一个小时.不久前心莲把知秋送他的一根粗金手链拿去店里换了两条链子,一条同心锁给儿子,一条配上一个观世音菩萨,是给知秋的.她知道他不信这些,拿回家放进抽屉里,没有告诉他.
第一次见面,还没怎么交谈,那位老师就为她作了一首藏名诗,字里行间深深触动着她：
“生死茫然,祈求上苍……苦尽甘来,花开闻香.”
（感谢小花、戴佳凌、许重远对本文采写提供的协助.文中患者均为化名.）
本文总结,此文为一篇关于一万次悲伤和创造和一万次方面的创造论文题目、论文提纲、创造论文开题报告、文献综述、参考文献的相关大学硕士和本科毕业论文.
参考文献：
1、 我有幸经历了中国创造奇迹的时代 2018 年中国迎来改革开放40 周年 40 年来,在中国的坚强领导下,亿万人民用双手书写了国家和民族发展的壮丽史诗,开辟了中国特色社会主义道路,取得了举世瞩目的辉煌成就 如今,中国特色社会主义进入了.
2、 创造舒适新价值户式水空调顺势而上 目前市场上的家用空调主要分为氟系统和水系统两类,消费者耳熟能详的品牌基本都是以氟系统空调为主,对户式水系统空调的品牌及行业发展状况,包括很多经销商在内,都并不是很了解 由于政策推动,中国分户供暖行业迎.
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5、 老万的需求 龚姐的丈夫老万,是一位技术宅 30多年前考入清华大学,是他所在那个县的理科状元 老万给我们留下的印象,一直是一个低调质朴、吃苦耐劳的形象,虽然这10年都在研究无人机,却是绝不可能在结婚纪念日玩那种&l.
6、 西班牙国家图书馆塞万提斯专藏 和 王一楠（国家图书馆,北京100081）摘要西班牙国家图书馆自建馆至今已有306年的历史,馆藏资源种类丰富且十分注重文献资源的专题性建设,在发展过程中形成了8个特色专藏 其中,最能体现西班牙历史文化精华.