论文纳米混悬剂的制备方法进展，本文是研究进展类论文写作技巧范文与纳米混悬剂和制备方法和研究进展相关本科毕业论文范文.
水溶性差是将新型化合物制成口服制剂的主要障碍,而近年来,约70%研发的新药存在水溶性差的问题,导致其生物利用度低,大大限制了药物的发展.许多方法曾被用于改善这一状况,如：共溶剂增溶、环糊精包合、微粉化技术及制成静脉乳剂等,但目前常用的这些技术都有一定的局限性,例如共溶剂要求药物具有特定的物理化学特性（如：能溶解于某些有机溶剂）,存在有机溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题；环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求；微粉化法增加生物利用度效果不明显；乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度.
1994 年Müller 等在研发的纳米混悬剂（nanosuspensions）可以较好的解决以上问题.利用表面活性剂的稳定作用,将药物颗粒分散在水中,通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体.
一、处方设计
纳米混悬剂处方中最主要的便是稳定剂.由于药物以纳米颗粒的形式存在于体系中,粒子具有较高的势能,为了降低势能,颗粒就会相互靠近聚集,使得小颗粒越来越少,大颗粒越来越多,产生奥斯特熟化现象（Ostwaldripening）,破坏体系的稳定性.为了避免奥斯特熟化现象,保持体系的稳定性,就必须加入合适的稳定剂.稳定剂的主要作用在于充分润湿药物粒子,吸附到药物颗粒的表面通过形成静电斥力和产生高能屏障,阻止纳米颗粒相互聚集,抑制结晶成长,避免Ostwald 陈化.目前常用的稳定剂可以分为离子型稳定剂和非离子型稳定剂两大类.
离子型稳定剂是指能够附着在药物颗粒表面,形成带电层,通过静电排斥作用阻止粒子的相互聚集,如：十二烷基硫酸钠和磷脂.非离子型稳定剂是指能够附着在颗粒表面形成立体空间排斥结构,阻止粒子的相互聚集,多数高分子聚合物包括泊洛沙姆（Poloxamer）、水溶性维生素E（TPGS）、聚乙二醇（PEG）、羟丙基纤维素（HPMC）和羟丙基纤维素（HPC）等都属于这类稳定剂.研究显示,合用两种类型的表面活性剂可以使制剂具有更好的长期稳定性.药物与稳定剂之间的比例根据具体药物的性质、浓度以及制备方法的不同而异,一般两者比例在1：20~20：1 之内.
二、制备方法
其具体的制备方法分为三类：自下而上（bottom-up）技术、自上而下（top-down）技术以及联用技术.
1.自下而上（bottom-up）技术
该技术首先将药物溶解在有机溶剂中,然后将有机相加入到分散有稳定剂的水相中,同时控制析晶条件,最后除去有机溶剂,即将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结晶.此技术包括这类技术主要有沉淀法和乳化法、微乳法等.
1.1 沉淀法
沉淀法是指将难溶性药物溶于与水互溶的有机溶剂中形成溶液,这一有机溶剂称为良溶剂（S）；然后将药液加入到另一不能溶解药物的溶剂中,这一溶剂称为不良溶剂（NS）.加入的过程中,药物浓度过饱和而析出结晶,通过控制析晶条件使晶核快速形成,结晶生长受到抑制,最终可以得到纳米粒径的药物结晶.其优点是操作简单,制备方便,易于大规模生产；其将药物从溶解状态转化为混悬状态,因而消耗的机械力较小,适用于稳定性较差的药物.但也存在几个不足之处：第一,药物颗粒多数处于无定型状态容易聚集生长成微晶,难以控制粒径；第二,应用沉淀法的前提条件有两点：其一,药物至少能溶解于一种良溶剂中；其二,这一良溶剂需要和不良溶剂能混溶.所以沉淀法的缺点在于不能应用于既不溶于水又不溶于非水溶剂的药物；第三,有机溶剂可能会残留,造成毒副反应.并且可能在去除有机溶剂时造成药物粒径的变化.
1.2 乳化法和微乳法
乳化法制备纳米混悬剂包括两个步骤：其一,制备多相系统：选用溶解药物且不与水混溶的有机溶剂作为内相,将药物溶解于其中制备0/W 型乳剂,乳滴内相包裹难溶性药物；其二,通过各种方式（如：减压蒸馏、超声破碎、匀质化、微流化、对流匀质等）使有机溶剂挥发,析出药物.通过控制乳滴的大小就可调节药物的粒径,得到纳米混悬剂.常用的有机溶剂有二氯甲烷、氯仿、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯甲醇、三乙酸甘油酯、乳酸丁酯等.利用此方法研制的紫杉醇白蛋白纳米混悬剂（Abraxane）已在美国上市.
微乳法制备纳米混悬剂的原理同上.选用与水部分互溶的有机溶剂如乳酸丁酯、三乙酸甘油酯等作为内相制备乳剂,然后用水稀释,使内相的有机溶剂被水溶解而使药物析出,最后通过超速离心分离出药物的纳米粒子或浓缩得到纳米混悬剂.
本方法具有可通过控制乳滴的大小控制药物粒径；不需特殊的设备仪器,制备过程较简单,易批量制备等优点.同沉淀法相似,本法对于既不溶于水、又不溶于有机溶剂的药物不适用.而且也用到了有机溶剂将药物先制成O/W 乳剂,所以也存在有机溶剂的残留与安全性问题.
2.自上而下（top-down）技术
该技术通过物理技术将大颗粒药物打散粉碎到纳米级别.这类技术包括介质研磨法和高压匀质法等.
2.1 介质研磨法
介质碾磨法先将药物粉末分散在表面活性剂溶液中,再将碾磨递质和药物粉末的分散液放入专门的介质碾磨机.该法需专门的介质碾磨机,系主要由碾磨室、碾磨杆和一个再循环室组成.碾磨室内装有碾磨介质、水、药物及相应的稳定剂.碾磨杆的高速剪切运动,使药物粒子之间及其与碾磨介质、碾磨室内壁发生猛烈碰撞,得到的混合物通过滤网分离,使碾磨介质和大颗粒药物截留在碾磨室内,小粒子药物则进入再循环室.再循环室中药物粒径如达到要求则可直接取出,其余的进行新一轮碾磨,从而粉碎得到纳米级的药物粒子.该法可在30～60min 内将药物碾磨成粒径小于200nm 的粒子,已较广泛使用.
介质研磨法制备纳米药物的粒径大小主要受研磨介质的种类和大小、机械转速、表面活性剂种类、药物浓度及研磨时间等因素的影响.碾磨介质主要有玻璃粒子、珍珠、氧化锆粉末或高交联度聚苯乙烯树脂等,药物粒径与研磨力强度和接触点的数量有关,介质粒径的减小可增加接触点数目,从而增强研磨效率,减小粒径.
2.2 高压匀质法
高压匀质法制备纳米混悬剂的方法又称DissoCube 技术,由Mǜller等发明,系将微粉化药物混悬于含有表面活性剂的水溶液中,再将该粗分散体系经过高压均质多次循环后得到纳米级的药物粒子.用高压均质法制备的纳米混悬剂的药物浓度一般在1%～10%,当药物浓度大于10%时有可能会堵塞高压均质机的限流缝隙.高压均质机由高压泵和均质阀2 个部分组成,其作用原理是原料被高压泵导入可调缝隙的均质阀中,瞬间失压的物料以极高的流速喷出,碰撞在阀组件之一的碰撞环上,产生剪切、撞击和空穴3 种效应,达到细化和均质的作用.
根据匀质化的原理可将高压匀质法分为三类：微流化法（Micro fluidizatio）n、活塞- 裂隙匀质化法（Piston-gap homogenizer）s和超音速液体流法（Supersonic fluid flow）.
3.联用技术
联用技术,即将上述两种技术相结合的技术方法.就是在制备过程中先得到基本的纳米混悬剂,然后用高压匀质机或研磨机获得粒径更均匀的产品.如Baxter´s NANOEDGE（combination technology of precipitation andhomogenisation）.
联用技术使进入高压均质机的药物粒径减小,降低了堵塞高压均质机狭缝的风险,硬度的降低也更有利于均质；同时该法克服了沉淀法生产的产品粒径不均匀,容易团聚的问题.当沉淀法与高压均质法联合使用时,不仅能克服粒径分布不均和大顿粒药物阻塞活塞的问题,提高体系的稳定性；同时也可以避免有机溶剂的残留,避免毒副反应.
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参考文献：
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