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人体有许多奥秘,端粒和端粒酶就是其中之一.2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予给了美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本（ E l i z a b e t hBlackburn）、美国巴尔的摩约翰·霍普金医学院的卡罗尔·格雷德（Carol Greider）、美国哈佛医学院的杰克· 绍斯塔克（ JackSzostak）以及霍华德休斯医学研究所,因他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理.这3位科学家的发现解决了一个生物学重要课题,即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制,同时还能受到保护且不发生降解.人的生老病死, 这或许是生命最为简洁的概括,3位科学家的发现可能由此揭开了人类衰老和罹患肿瘤等严重疾病的奥秘.
一、端粒和端粒酶的基本概念
端粒是在细胞染色体末端部分像帽子一样的特殊结构,像一根鞋带两端的塑料帽,端粒就是染色体两端的“帽”.染色体是细胞核中的一种线状物质.正常人的体细胞有23对染色体, 染色体携有遗传信息,对人类生命具有重要意义,其中的X和Y染色体是决定男女性别的性染色体.端粒是细胞内染色体末端的‘保护帽’,它能够保持染色体的稳定性,就像一个忠诚的“ 生命卫士” , 不但保护染色体DNA免受外界不良因素的侵蚀,而且它把基因组序列包裹在内部,在复制过程中以牺牲自身而避免染色体结构基因被破坏,从而防止了遗传信息的丢失,维护了染色体结构和功能的完整.诺贝尔生理学或医学奖获奖者之一的伊丽莎白·布莱克本说：“伴随着人的成长,端粒逐渐受到磨损.”
端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关,还涉及细胞的寿命、衰老与死亡.简单讲,端粒变短, 细胞就老化.端粒DNA可决定细胞的寿命, 细胞每分裂一次,染色体的端粒重复序列就要丢失大约50-100个碱基,端粒便会慢慢缩短.当端粒长度缩短到一定程度,会使细胞停止分裂,导致衰老与死亡.也就是说端粒的长度决定了人类的健康状态和寿命,当端粒变短时, 人便老去, 各种疾病缠身； 端粒消失, 人的寿命也到了尽头.
端粒酶对于长期维持和保护端粒具有重要作用.端粒酶是一种核糖核蛋白复合物,可将端粒重复序列合成到染色体末端,延长或稳定了随着细胞分裂而进行性缩短的端粒,以使端粒延长从而延长细胞寿命,在细胞永生化及恶性肿瘤的发生和发展中起到了重要的作用.即端粒酶是帮助合成端粒,使得端粒的长度等结构得以稳定,在端粒受损时能够恢复其长度.端粒酶像“修复工”,它能及时将磨损的端粒修好,让它恢复原长度,对于干细胞来说,这一特性非常重要.
二、端粒与疾病
端粒酶的缺失与端粒的缩短是导致细胞衰老的重要原因.衰老可导致罹患糖尿病、冠心病、阿尔兹海默症等疾病的风险增加,而这些疾病与端粒的退行性缩短相关.端粒酶在一些失控的恶性细胞的生长中扮演重要角色, 大约90%的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶.研究证实85%-90%的人类恶性肿瘤表达端粒酶活性,如在常见的恶性肿瘤中端粒酶活性阳性检出率： 胃癌85%、肺癌80.1%、肝癌85%、乳腺癌85%、胰腺癌95%等.而良性肿瘤则为阴性或仅有少数阳性,由此许多人认为端粒酶的异常激活是细胞癌变的重要一步.值得注意的是,恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶,它能维持癌细胞端粒的长度,使其无限制扩增.近年研究进展表明,在肿瘤细胞中端粒酶还参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程.
三、端粒与健康长寿
端粒的耗损是衰老发生机制中极其重要的一环.端粒酶维护端粒的长度,细胞的老化就会被延缓.人体衰老过程的根本原因是由自由基导致的氧化应激.氧化应激是70余种如心脏病、糖尿病、癌症、中风阿尔兹海默症、帕金森综合症、黄斑变性等慢性退行性疾病的根源.氧化应激可造成DNA损伤,可能是癌症的罪魁祸首,还可导致关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、白内障等多种疾病.抗氧化能使自由基中和而变得无害.大多数研究显示端粒酶具有明显的抗氧化应激功能和保护线粒体的功能.端粒酶转基因鼠表现出明显的抗氧化应激能力,其干细胞的增殖分化能力也提高,而端粒酶基因敲除鼠则表现出低的抗氧化应激能力,并对化疗药物敏感.
端粒长度是长寿的一个指标,更具体地说端粒跟衰老相关.有较长端粒的人寿命一般比平均水平要长,而端粒短的人寿命比较短.如果端粒酶活性很高,端粒长度就能得到保持,细胞老化就被延缓.端粒是生活压力的指标,越来越多的研究表明,社会压力引发抑郁症应激所致的皮质激素分泌异常,密切地影响着端粒的长度,端粒长度的缩短是重度抑郁症（MDD）患者的标志性分子特征.抑郁母亲的女儿比非抑郁母亲的女儿拥有更短的端粒.生活在有MDD亲属的家庭中的孩子,不仅可能因家中常年存在的抑郁氛围而发展为抑郁患者,还可能面临着生理衰老加速.
密歇根大学针对美国各州儿童的实验强有力地证明,紧张的家庭环境（如潦倒贫穷、家庭暴力等压抑的环境）使儿童从高压力的父母那里继承到的本来就比较短的端粒变得更短.端粒的长度不仅是慢性压力的生物标志物,较短的端粒可与高压的环境恶性循环地互作.
维也纳大学以鹦鹉为对象研究,结果显示,同龄独居鹦鹉的端粒长度显著短于群居鹦鹉（鹦鹉属于野生群居鸟类）.可以认为孤独和拥挤这两种极端的社会环境都会显著增加端粒磨损.可见,在压力下,生命个体生活压抑会加大罹患疾病的风险,而生命体细胞端粒长度的变化则是压抑程度的分子指标.这提示, 和谐的生活环境不仅是生命体精神生活的需要, 同时也是在根本上保证健康长寿的需要.
美国德州西南医学中心的研究者发现端粒长度影响着基因调控.端粒长度就像某些基因的定时开关,在端粒还足够长的时候能保持基因沉默或参与基因的激活及后续的表达调控,但是当端粒太短使环状结构遭到破坏时,端粒与这些基因的通讯联系中断,对基因的调控作用就会终止.研究揭示,端粒不仅是控制生命体寿命的“有丝分裂钟”,还在生命体的基因表达和生化反应中起着“ 定时闹钟” 的作用,端粒通过基因在相当程度上调控着生命活动和寿命.
四、端粒和端粒酶的保护
健康饮食和有规律的锻炼可以使人们更健康.研究人员发现耐力运动释放的化学物质会产生一类分子, 这类分子会促进端粒长得更长,从而延缓衰老.
一项针对前列腺癌患者长达5年的研究表明,那些对生活方式积极改进的患者其端粒平均延长了10%,而对照组患者的端粒平均缩短了3%.均衡膳食、适量有氧运动以及全方位压力调节有助于前列腺癌症患者抵抗端粒的缩短趋势.保持健康的生活方式可以延缓端粒缩短的进程.简言之,做到管住嘴、迈开腿、好心情,全方位积极地保持良好的生活方式,有助于对抗衰老和疾病.这已经从分子生物学方面得到证实.
五、端粒酶的临床应用前景
端粒酶可促进端粒生长,逆转细胞衰老,恢复人体内循环功能,保持血管弹性和细胞活性,从而治疗衰老带来的各种疾病.
癌细胞的增殖需要端粒的不断复制.通过抑制端粒酶活性,肿瘤细胞因不能有效合成端粒序列而发生复制性衰老并逐渐老化死亡,则可达到治疗肿瘤的目的,这为肿瘤的基因治疗开辟了新的途径.正是由于端粒酶在恶性肿瘤细胞增殖中的重要性以及其高表达率,而正常体细胞则很少存在端粒酶活性,使之成为恶性肿瘤诊断和预测预后的重要标志之一.近年来,针对端粒酶为作用靶点的抗肿瘤研究非常活跃, 其研究目标就是寻找各种有效的途径来抑制肿瘤细胞的端粒酶活性.
但端粒酶就像一把双刃剑,处理得当可以逆转录端粒序列,加长端粒,成为“长生不老药”；而处理不当,则会引起细胞疯狂增殖,若这个时候细胞由癌基因主导,那就可能在细胞得以永生的同时,癌症也会随之发生.
2015年, 斯坦福大学开发一种可控的、功能类似端粒酶的“药物”,用于延长端粒.结果显示,经过“药物”处理的两种细胞的端粒均得到了迅速而有效的延长,提示通过“药物”让端粒延长来促进人类细胞的年轻化或可成为现实.同时,这项技术的优点之一是“暂时性” , 即改造后的mRNA效用时长为48小时, 这段时间里受处理细胞的端粒会得到延长, 但48小时之后, 随着细胞分裂新延长的端粒便开始逐渐缩短,这样就保证了细胞不会无节制地分裂下去,达到既让细胞增寿又不容许其永生的目的,规避了产生癌症的风险.专家认为,这项研究有希望应用于预防或治疗跟衰老相关的疾病（如心血管疾病或糖尿病等）,对于与端粒异常缩短密切相关的疾病（如假肥大型肌营养不良症等）也有相当的应用前景,但还有很多课题有待研究.
诺贝尔专家评审组认为,端粒酶对人类长寿与治疗各种因衰老而造成的疾病、功能退化,有着决定性功效,合理的运用提取生物端粒酶技术,将可让全球人类生理年龄出现逆增长,许多困扰医学界的慢性疾病将得到治疗.
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参考文献：
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