论文肝豆状核变性：一种先天性遗传病，本文是遗传病类有关自考开题报告范文和肝豆状核变性和先天性遗传病和遗传病方面论文写作参考范文.
肝豆状核变性是一种先天性铜代谢障碍性疾病,由Wilson首先于1911年报道,故又名威尔逊病.世界范围发病率为1/10万-3/10万,我国是高发区.临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现.此病发病年龄跨度大（3-70岁）,多发于青少年,易误诊和漏诊.我国肝豆状核变性的发病率为0.6/10 000-1110 000.
铜是一种通过饮食吸收的人体必需矿物质.铜与体内酶结合发挥着重要的生物学作用,如铁代谢的调控、结缔组织的形成、细胞水平能量的产生、黑色素的产生以及维持神经系统与脑功能的正常等.铜在肠道内被吸收,在血液中与转运蛋白结合并被运送至肝脏.在肝细胞中,铜经P型铜转运ATP酶转运到高尔基复合体（Colgi体）,再与“2-球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白,然后进入到血液中.多余的铜主要以铜蓝蛋白的形式从胆汁排泄至肠道,并随粪便排出体外.
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传性疾病,基因突变位于ATP7B基因上.ATP7B基因主要在肝脏表达,表达产物为P型铜转运ATP酶.目前发现,本病的基因突变位点正位于ATP7B基因的ATP酶功能区,致使P型铜转运ATP酶缺陷,不能将铜转运到高尔基复合体（Colgi俸）并合成铜蓝蛋白,导致过多的铜在肝脏中蓄积,产生毒性作用,造成肝脏细胞和组织的损伤,血液中铜蓝蛋白含量减少.同时,血液中游离的铜浓度升高还引起细胞的氧化破坏,过多的铜还随血流在脑和肾脏中蓄积.患者会出现与肝脏功能紊乱和／或神经系统损伤有关的临床症状和体征.疾病的严重程度部分与基因的突变程度有关.
肝豆状核变性患者携带有两个拷贝的异常基因,分别来自父母一方.只携带一个拷贝异常基因的人被称为携带者,携带者能将突变的基因传递给子女,但携带者无任何临床症状.在美国,大约30 000人中就有1个肝豆状核变性患者,估计90人中有1个是携带者.
ATP7B致病基因的突变位点和突变方式复杂.2012年,欧洲肝脏研究学会指出,含ATP7B基因T935M突变型的患者,临床症状较轻；含ATP7B基因R778L和P992L两种突变体的患者,临床症状较重.2016年最新研究报道显示,国内肝豆状核变性ATP7B基因突变患者中,约90%的患者携带有两个及两个以上的突变,主要是R778L、P992L和T935M.
肝豆状核变性患者约40%以肝脏损伤为首发表现.铜在肝脏中蓄积,导致急性、慢性以及进展性肝炎、肝硬化.常见的症状与体征为黄疸、疲乏、腹部疼痛、恶心呕吐、腹水.约40%患者因大脑内铜沉积而呈现出神经系统损伤症状,包括肌张力异常、面部肌肉僵硬、震颤、异常眼球运动、步态改变,及行走、说话、吞咽困难.约20%患者呈现出精神异常症状,表现为行为异常,如忧郁、烦躁、易怒、强迫行为、具有攻击性以及注意力不集中等.还有极少数患者表现出溶血性贫血.此外,肝豆状核变性患者体内多余的铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层,形成棕绿色或金的色素沉着,被称为K-F环,这是诊断肝豆状核变性的重要体征.
肝豆状核变性是目前少数可以治疗的神经遗传病之一,患者如果能在发病早期或症状前期即被确诊并得到及时治疗,大多预后良好,反之病情逐渐加重甚至危及生命.
目前对肝豆状核变性多采用以下传统标准诊断：①家族遗传史,父母是近亲婚配,同胞有肝豆状核变性患者或死于原因不明的肝病；②缓慢进行性震颤、肌僵直、构音障碍等锥体外系症状、体征或／和肝症状；③肉眼或裂隙灯证实有K-F角膜色素环；④血清铜蓝蛋白<200毫克／升或血清铜氧化酶<0.2活力荜位；⑤24小时尿铜排泄量>100微克(1.56微摩尔)；⑥肝铜>250微克／克（干重）.
凡完全具备上述①~③项或①及④项者,可确诊为临床表现型；具备③~⑤者或③④项者属症状前型.仅有①②项或①③项者,应怀疑肝豆状核变性,通过第⑥项确诊.
传统诊断标准是根据患者临床表现结合铜生化检测,这种诊断方法有明显缺陷.因为,并非所有患者都有生化方面的变化,大约40%的症状前期患者每天尿排铜量小于100微克,并且尿铜含量增高出现相对较晚.实践证实,基因诊断至关重要.
分子遗传学试验能够鉴别基因的突变并识别携带者,可以根据已有的基因突变对疾病严重程度做出预测.但是对于某一特定的个体,分子遗传学检测并不能确定疾病的严重性、并发症与受累器官.疾病的严重程度可能在同样突变基因的家族成员之间有显著差别.
肝豆状核变性患者未经治疗,病情会快速进展为肝硬化,最终导致死亡.临床上很多患者都是到了严重的肝硬化阶段才来就诊,为时已晚.肝豆状核变性一旦确诊,患者只要长期服用D-青霉胺、锌制剂等驱铜及阻止铜吸收的药物,避免高铜饮食（如豆类、坚果类、薯类、蕈类、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝脏和血、巧克力、可可等）,一般均可取得很妤的治疗效果.
由于肝豆状核变性的患者父母双方可能都未出现肝豆状核变性的症状,家族中也通常没有家族史,所以,夫妇双方通常在生育下一代之前不知道需要进行预防,从而生育出肝豆状核变性的孩子的风险较高.
为了生育一个健康的孩子,建议正常的男女双方分别在备孕时就进行肝豆状核变性致病基因检测,检测结果经专业遗传咨询师评估,确定生育下一代患肝豆状核变性致病的风险.如果夫妻双方均携带肝豆状核变性致病基因突变,建议女方在妊娠16-20周时,由专业医师按照羊膜穿刺术标准操作规范采集羊水,通过羊水中的胎儿细胞,进行胎儿肝豆状核变性基因检测,检测结果经专业遗传咨询师评估,确定胎儿患肝豆状核变性疾病的风险.
如果夫妻一方携带有肝豆状核变性致病突变,则可放心自然妊娠,但下一代有50%的概率是携带者,50%的概率是正常人.
另外,在某一地区或某一种族人群中,可普遍进行ATP7B基因突变谱的调查.如果肝豆状核变性患者的突变基因被确定,然后要对该患者家族成员进行这些特定突变基因的检测.
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